МЕГАГРАНТЫ

Гибель во спасение. Опухолевые клетки доведут до самоубийства

ec0bc7f83f0ba75627f24fa3b1bb4b53d5075929     
Еще вчера профессор Борис ЖИВОТОВСКИЙ находился в Стокгольме - в Каролинском институте он возглавляет отдел токсикологии - а сегодня ученый в Москве - в МГУ, на факультете фундаментальной медицины, у него лаборатория. Борис Давидович - ведущий специалист в области исследования программируемой гибели клеток. Одно из наиболее перспективных мировых направлений в биомедицине ведет к разработке эффективных подходов к лечению многих заболеваний.
- Я, что называется, совместитель: работаю сразу в двух научных учреждениях, не разделяя их по значимости, - поясняет Б.Животовский. - Каждый день в 10 утра связываюсь по Skype со своей лабораторией. Вчера была стокгольмская, сегодня - московская. И так несколько раз в день: решаем будничные проблемы, обсуждаем ход исследований, намечаем дальнейшую программу, а по пятницам проводим семинары. 
- Как вы оказались в Швеции?
- В 1991 году Каролинский институт пригласил меня поработать у них полгода. Я отказался, поскольку за пару лет до этого стал заведовать лабораторией в Рентгенорадиологическом институте в Ленинграде. Но согласился поехать на три месяца и остался уже почти на 30 лет. Сначала были контракты, затем постоянное место, и, наконец, выиграв конкурс, я стал профессором. А в МГУ работаю почти восемь лет. Одним из первых получил мегагрант. В конце 2012 года двухгодичный грант закончился. И его не продлили. Минобрнауки рассудило так: да, лаборатория создана, работает успешно, но руководитель, хотя и известный ученый, не нобелевский лауреат. И вопрос был закрыт. Денег почти не осталось. Собрал сотрудников и объявил: у нас есть выбор - или мы закрываемся, а оборудование, включая несколько уникальных приборов, каких в России еще не было, передаем МГУ, или остаемся и вместе ищем средства. Из 12 человек ушел один. Подали заявки на гранты, однако РФФИ отказал: мои работы не вселили в рецензента уверенность, что я в состоянии выполнить грант по теме гибели клеток. (Как раз в то время у меня был европейский грант на четыре года “весом” в 12 миллионов евро. До сих пор на сайте Европейского союза напротив нашего проекта остается запись, мол, это - наиболее успешный проект программы, поддержанный фондом.) 
Ходил по инстанциям, говорил с руководителями науки, и мои сотрудники удостоились грантов РФФИ. А когда был создан Российский научный фонд, подали заявку и сразу выиграли два гранта, так что до конца этого года средства есть. Что дальше, толком не знает никто, но я рассчитываю на моих сотрудников: теперь они зарабатывают деньги. А одна из них - Гелина Копеина  - получила молодежный грант РНФ по программе Президента России
- Как случилось, что вы стали заниматься программируемой гибелью клеток?
- В 1970 году я заканчивал Химико-фармацевтический институт в Ленинграде. Тогда вся страна праздновала 100-летие со дня рождения В.И.Ленина. Факт для моей карьеры наиважнейший: впервые Минздрав СССР организовал конкурс для студентов, и наш институт послал меня защищать его честь по разделу “Биохимия”. Первое место выиграли студент из Новосибирска и я. Награда была щедрая: победители, не отрабатывая три обязательных года по распределению, сразу поступали в аспирантуру. Вернулся из армии (меня забрали спустя две недели, как я стал аспирантом) и пошел к научному руководителю выбирать тему. Как раз в это время в британском журнале вышла статья, и в ней впервые упоминался термин “апоптоз” - генетически регулируемый процесс гибели клеток. Наша лаборатория занималась изучением действия радиации на геном. И руководитель профессор Кайдо Хансон высказал предположение: не исключено, что радиационная гибель лимфоидных клеток - а они, между прочим, самые чувствительные в организме человека - пример программируемого уничтожения клеток, и предложил мне сосредоточиться на этой теме. 
- А если совсем просто?
- В организме человека, как известно, существуют разные ткани: сердце, печень, кроветворная и лимфоидная системы. Последняя - наиболее чувствительна к действию радиации. Даже незначительные дозы могут поразить весь организм. И если в “устойчивых” его тканях нарушения могут восстановиться, то в лимфоидной системе этот процесс проходит очень слабо. Например, пожарные, работавшие в самом начале Чернобыльской трагедии, погибли от желудочно-кровяного синдрома, настолько высока была доза облучения. А рабочие, много позже очищавшие станцию, получили меньшую дозу и выжили - сработала система восстановления. Другими словами, в геноме человека есть программа самоуничтожения любых клеток. В случае действия радиации она активируется и убивает в первую очередь чувствительные лимфоидные клетки: это ведет к развитию лучевой болезни.
slayd
- Что приводит в действие механизм уничтожения?
- Клетки выполняют свои функции, а программа гибели в них спит, но просыпается от толчка - повреждения - или по завершении выполнения определенных функций развития организма. Если, например, клетки в молочной железе после прекращения кормления не умрут, то может начаться воспаление, приводящее к серьезным последствиям. 
- Как это явление можно использовать?
- Раз программа существует, то при лечении, скажем, больных раком ее надо попытаться “разбудить”, воздействуя химио- или иммуннотерапевтическими препаратами, а также радиацией. Но не все так просто. Программа может быть суперактивной и убьет не только больные клетки, но и здоровые. Например, при болезнях Паркинсона и Альцгеймера клетки должны жить, а система их убивает. Бывает наоборот: программа не включается, и клетки не умирают. В конце 70-х годов один из авторов той самой первой статьи - Эндрю Вайли - предположил, что, если идея программируемой гибели клеток верна, то этот механизм можно будет использовать, чтобы убить опухолевые клетки, что мы и стараемся сделать сегодня. Например, если клетки опухоли не чувствительны к апоптозу, в них можно постараться активировать аутофагию или другие типы гибели. В 80-е годы Э.Вайли в издающейся в Англии “Энциклопедии науки” написал: интересующиеся этой областью знания могут обращаться за консультацией в ведущие организации, и в разделе “Биохимия” на первом месте указал нашу ленинградскую лабораторию.
- Здорово! Но прошло почти 40 лет, как обстоят дела сегодня?
- Мы продолжаем добывать новые знания, ведем фундаментальные исследования, имеющие важное прикладное значение. Как сказано выше, кроме апоптоза науке известны несколько типов гибели клеток. Судя по всему, митохондрии, энергоносители клеток, участвуют в регуляции переключения между ними. В нашей стокгольмской лаборатории мы установили, как один из белков покидает митохондрии и активирует апоптоз. Статья об этом вышла в журнале Nature, и на нее было много ссылок. Эти исследования продолжаем сейчас в московской лаборатории, где пытаемся найти подходы к специфическому таргетированию митохондрий опухолевых клеток, без особых повреждений здоровых клеток. 
Идем дальше. Белок р53, известный как ”хранитель генома”, выполняет массу функций. Но приблизительно в половине опухолей он мутировал и не в состоянии убивать клетки. Многие лаборатории мира стараются активировать этот белок в опухолях. Мы же показали, какова его роль в регуляции аутофагии и развитии метастазов. И надеемся, что эти знания позволят создавать лекарства, способные обходить “блокирование” чувствительности опухолевых клеток и вызывать их гибель. Это принципиально важное направление наших исследований. 
Много лет назад со мной связался коллега из Сельскохозяйственной академии Швеции, занимающийся генетикой сосны, а она в Швеции идет на экспорт и дает немалые деньги. Было известно, что в определенный момент все клетки в эмбрионе сосны, кроме одной, погибают: из нее и вырастает дерево. Коллегу интересовало, можно ли помочь этой клетке выжить и каков механизм гибели остальных. Это - еще один пример программируемой гибели клетки. Мы опубликовали серию работ, описывающих, как активируется этот механизм, чтобы дать сосне жизнь. Одну из статей послали в журнал Nature Cell Biology, показав роль распада одного из белков в активации гибели клеток эмбрионов сосны. Редактор отметил: если вы обнаружили действительно важную роль распада данного белка в гибели клеток, то он должен быть эволюционно важен не только в растительных, но и в клетках млекопитающих. Провели дополнительные исследования и доказали, что данный белок и в растительных клетках, и в клетках человека при их гибели распадается. Статья была принята и опубликована. В качестве объекта исследования в данном случае использовали клетки аденокарциномы легких, но оставался вопрос: для чего и как белок распадается в опухолевых клетках? 
Лет пять мы “раскручивали” этот механизм, и оказалось, что при аденокарциноме легких в 100% случаев этого белка больше, чем в здоровых тканях. Обратили внимание, что подобные опухоли устойчивы к химиотерапии. Когда же в экспериментах убрали белок из опухолевых клеток, они стали чувствительными к некоторым препаратам. Но человека нельзя лишить этого белка - он выполняет, как я говорил, массу функций. Известно, что в клетках белки взаимодействуют друг с другом. С помощью генетических манипуляций убрали этот белок из клеток и увидели: экспрессия каких белков либо увеличивается, либо уменьшается. Получился длинный список, и на первом месте, к нашему удивлению, оказался белок, который мы в содружестве с коллегами изучали несколько лет назад. Его экспрессия увеличилась в 80% случаев аденокарциномы легких. Но и его из-за важности функций удалить нельзя. Тогда с помощью методов биоинформатики выявили белок, взаимодействующий с ним. Его уровень в опухолевых клетках также серьезно отличался от количества в нормальных клетках. Оказалось, что можно влиять на метаболиты данного белка и таким образом регулировать ответ клеток аденокарциномы легких на терапию. На основе полученных нами данных химики синтезировали шесть соединений, которые мы испытываем на предмет уничтожения клеток аденокарциномы легких. Правда, результат будет не на все 100%. Но уже есть возможность усилить их действие, чтобы совместно с другими препаратами попытаться победить рак данного типа. Безусловно, это - большой шаг вперед, и, как часто бывает в науке, сделан он был по воле случая. Естественно, мы продолжаем исследования и нашли еще один очень интересный белок: возможно, именно он повинен в возникновении метастазов этого типа рака. 
Несколько зарубежных препаратов, в основном убивающие раковые клетки, уже используются в практике, часть проходит клинические испытания. Два препарата применяются для лечения гематологических опухолей, но на так называемые “твердые” (солидные) злокачественные образования (сердце, печень, легкие) они, увы, не действуют. Подчеркну: ни один из них невозможно употреблять самостоятельно, только в паре с другими препаратами, иначе рак не вылечить. А как иначе, если, скажем, при раке легкого опухоли делятся на два класса и еще подгруппы, и у всех все разное: генетика, происхождение, мутации. Поэтому не может быть препаратов, лечащих все типы злокачественных новообразований. 
- Безопасен ли ваш метод программируемой гибели клеток для организма человека, ведь вы много чего в нем меняете? 
- Вопрос справедливый. Никто пока полностью не знает, что окажется вредно, а что - нет. Да, недавно пришлось снять эффективный препарат для лечения определенных опухолей, поскольку у него обнаружился побочный эффект. Но заранее мы не можем гарантировать безопасность разработок. Есть действующие лекарства против определенных видов рака, их клинические испытания дают отличные результаты. Но сегодня точно неизвестно, есть у них побочные эффекты или нет. (И аспирин, между прочим, имеет определенные противопоказания, однако мы же его принимаем.)
- Вы упоминали нейродегенеративные заболевания. Как обстоят дела с ними?
- Что касается болезни Паркинсона, то в этом случае надо замедлить гибель клеток, а это намного труднее, чем ускорить их смерть. В настоящее время испытываются некоторые препараты, но требуется время для их введения в практику. Отмечу также болезни, связанные с ревматизмом. Мой коллега в Швейцарии несколько лет назад предложил их лечение с помощью препаратов, активирующих специфический механизм гибели клеток. Их введение очень болезненно, но в течение почти шести месяцев больные не испытывают проблем. (Сейчас ведутся попытки его усовершенствовать.) Некоторые препараты, в частности, против немелкоклеточного рака легких, с успехом разрабатываются в России
Недавно была объявлена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Она посвящена терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции. Одним из блокираторов является белок PD-1. Благодаря ему иммунотерапия антителами вызывает активацию и гибель клеток. Вместе с химиотерапевтическими препаратами такой подход эффективен при уничтожении опухолей меланомы, немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы. 
Вопросы, связанные с исследованием программируемой гибели клеток, обсудим в октябре на европейской конференции “От малых молекул до клинических препаратов”. 26-й по счету ежегодный форум впервые пройдет в России, в Санкт-Петербурге. Пленарных докладов всего три. Один сделает автор двух препаратов, которые применяются для лечения гематологических опухолей. Другой - наша лаборатория. Конференция стремится привлечь российских ученых, показать их вклад в данный раздел биомедицины. Надеемся, что докладчики представят новые, еще неопубликованные данные.
- А это не опасно? Так ведь можно и приоритет потерять? 
- Мы специально предварительно не публикуем тезисы докладов. Но главное не это: участники нашего форума - ведущие ученые в данной области знаний. Гарантирую: они новинки не украдут - не те это люди.

Источник

http://www.poisknews.ru/theme/science/39340/
Back to top